Nieznana dotychczas rola enzymu SPHK1 w dojrzewaniu mysich kardiomiocytów noworodkowych

Kinaza sfingozyny (Sphk1) jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę fosforanu sfingozyny (S1P), lipidu sygnalizacyjnego, który odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju i utrzymaniu homeostazy układu sercowo-naczyniowego. Zrównoważony poziom S1P jest niezbędny dla prawidłowego rozwoju serca w okresie embrionalnym, natomiast w dorosłym organizmie aktywność szlaku Sphk1/S1P może być związana z rozwojem patologicznego przerostu serca.

Wcześniejsze badania zespołu badawczego wykazały, że myszy z globalną delecją Sphk1 lub przyjmujące farmakologiczny inhibitor Sphk1, PF543, charakteryzują się znacząco zmniejszonym przerostem lewej komory serca rozwijającym się w odpowiedzi na angiotensynę II (AngII) w porównaniu do myszy kontrolnych. Celem niniejszej pracy było zbadanie mechanizmu molekularnego, poprzez który Sphk1 reguluje wzrost kardiomiocytów in vitro. W badaniach wykorzystano kardiomiocyty izolowane od noworodków mysich, które transferowano siRNA w celu wyciszenia ekspresji Sphk1, a następnie stymulowano AngII lub buforem kontrolnym. Stymulacja kardiomiocytów AngII wywołała istotny wzrost ekspresji markera patologicznej hipertrofii – peptydu natriuretycznego typu B (Nppb), natomiast wyciszenie Sphk1 zahamowało ten efekt. Co ciekawe, analizy transkryptomiczne wykazały, że niedobór Sphk1 w kardiomiocytach stymulowanych AngII nie ma istotnego wpływu na aktywność szlaków związanych z patologicznym wzrostem kardiomiocytów, aktywuje natomiast szlaki związane z fizjologicznym wzrostem kardiomiocytów i hamowaniem ich proliferacji, co jest charakterystyczne dla ostatecznego etapu różnicowania kardiomiocytów w okresie noworodkowym. Co istotne, takie same efekty niedoboru Sphk1 obserwowano w grupie kontrolnej (bez stymulacji AngII). Dodatkowo, wyciszenie Sphk1 powodowało aktywację szlaku sygnalizacyjnego z udziałem kinazy Akt oraz hamowało szlak z udziałem kinazy syntazy glikogenowej 3β (Gsk3β), promującej różnicowanie kardiomiocytów. Podsumowując, badania ujawniły dotychczas nieznaną rolę Sphk1 w dojrzewaniu mysich kardiomiocytów noworodkowych.

 

Link do publikacji:
https://doi.org/10.3390/ijms22073616

 

Badania opisane w publikacji zostały przeprowadzone z wykorzystaniem aparatury serwisowanej z środków finansowych Priorytetowego Obszaru Badawczego qLIFE w ramach programu strategicznego Inicjatywa Doskonałości w Uniwersytecie Jagiellońskim. 


Powrót