Padaczka jest jedną z najczęstszych, przewlekłych chorób neurologicznych, która dotyka osoby w każdym wieku. Charakteryzuje się złożonym i nie do końca wyjaśnionym patomechanizmem. Wiadomo jednak, że napady padaczkowe są wynikiem zaburzeń pobudliwości i przewodnictwa neuronalnego. Podstawową metodą leczenia padaczki jest farmakoterapia, która jest nieskuteczna u około 30% pacjentów, dlatego wciąż trwają badania nad poszukiwaniem nowych leków przeciwpadaczkowych.     

Idąc w tym kierunku zespół badaczy zaprojektował i otrzymał bibliotekę nowych, hybrydowych związków, pochodnych farmakoforowego układu pirolidyno-2,5-dionu, posiadających w położeniu-3 3-metylotiofen, biorąc pod uwagę, że układ ten obecny jest w cząsteczce tiagabiny, znanego leku przeciwpadaczkowego. Związki te zostały przebadane w modelach zwierzęcych padaczki, umożliwiających naśladowanie ludzkich napadów toniczno-klonicznych oraz napadów ogniskowych.                

Wstępne wyniki badań wyłoniły cztery najaktywniejsze związki (3, 4, 6, 9), z których najbardziej obiecujący okazał się związek 4 (chlorowodorek 3-(3-metylotiofen-2-ylo)-1-(3-morfolinopropylo)pirolidyno-2,5-dionu). Związek 4 okazał się aktywniejszy w testach MES i teście drgawek psychomotorycznych (6 Hz) niż kwas walproinowy i etosuksymid, znane leki przeciwpadaczkowe.               

Biorąc pod uwagę, że wiele leków przeciwpadaczkowych jest skutecznych w terapii bólu neuropatycznego, otrzymane najaktywniejsze związki (3, 4, 6, 9), przebadano również w teście gorącej płytki (model bólu ostrego) i w teście skręcania (wstępny test obwodowej aktywności antynocyceptywnej). Silne właściwości antynocyceptywne w obu testach wykazał związek 9 (chlorowodorek 1-(3-(4-(3,4-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo)propylo)-3-(3-metylotiofen-2-ylo)pirolidyna-2,5-dionu).               

Związek 4 w testach in vitro, przeprowadzonych w celu wyjaśnienia prawdopodobnego mechanizmu działania, wykazał umiarkowane hamowanie napięciowo-zależnych kanałów sodowych, (miejsce 2) i wapniowych typu L, które jak wskazują dane są zaangażowane w regulowanie pobudliwości komórek nerwowych. Związek 9 w testach in-vitro wykazał wysokie powinowactwo do receptorów TRPV1, zaangażowanych w odczuwanie bólu i ciepła (nocycepcja).  Otrzymane wyniki pozwoliły wyselekcjonować struktury, które mogą być obiecującym kandydatami rozwijanymi w celu zastosowania w padaczce i/lub bólu neuropatycznym.   

Link do publikacji: 
https://doi.org/10.3390/ijms21165750

Publikacja powstała ze środków finansowych Priorytetowego Obszaru Badawczego qLIFE w ramach programu strategicznego Inicjatywa Doskonałości w Uniwersytecie Jagiellońskim.